Pomocné látky: monohydrát laktosy, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), povidon 25 000, mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý (E172), indigokarmín (E132).
Indikace pro použití Amarylu
Diabetes mellitus 2. typu (jako monoterapie nebo v kombinaci s metforminem nebo inzulínem).
Kontraindikace pro použití Amarylu
- Diabetes mellitus typu 1;
- diabetická ketoacidóza, diabetické prekoma a kóma;
- závažná jaterní dysfunkce (žádné klinické zkušenosti s užíváním);
- těžkého postižení ledvin, vč. pacienti na hemodialýze (žádné klinické zkušenosti s používáním);
- těhotenství;
- laktace (kojení);
- dětství (nedostatek klinických zkušeností s užíváním);
- vzácná dědičná onemocnění, jako je intolerance galaktózy, nedostatek laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce;
- přecitlivělost na léčivo;
- přecitlivělost na jiné deriváty sulfonylmočoviny a sulfonamidové léky (riziko rozvoje reakcí přecitlivělosti).
S opatrností: lék by měl být užíván v prvních týdnech léčby (zvýšené riziko hypoglykémie); v přítomnosti rizikových faktorů pro rozvoj hypoglykémie (může být nutná úprava dávky glimepiridu nebo celé terapie); při interkurentních onemocněních během léčby nebo při změně životního stylu pacientů (změna stravy a doby jídla, zvýšení nebo snížení fyzické aktivity); v případě nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy; při poruše vstřebávání potravy a léků z trávicího traktu (neprůchodnost střev, střevní parézy).
Doporučení k použití
Dávka Amarylu je zpravidla určena cílovou koncentrací glukózy v krvi. Lék by měl být užíván v minimální dávce dostatečné k dosažení potřebné metabolické kontroly.
Během léčby přípravkem Amaryl® je nutné pravidelně měřit hladinu glukózy v krvi. Kromě toho se doporučuje pravidelné sledování hladin glykosylovaného hemoglobinu.
Vynechaná dávka, jako je vynechaná dávka, by neměla být nahrazena opětovným užitím vyšší dávky léku.
Lékař by měl pacienta předem poučit o opatřeních, která má učinit v případě chyb při užívání léku Amaryl® (zejména při vynechání další dávky nebo při vynechání jídla) nebo v situacích, kdy není možné lék užít.
Tablety Amaryl® se užívají celé, bez žvýkání, s dostatečným množstvím tekutiny (asi 1/2 sklenice). V případě potřeby lze tablety Amaril® rozdělit podél dělicí rýhy na dvě stejné části.
Počáteční dávka přípravku Amaril® je 1 mg jednou denně. V případě potřeby lze denní dávku postupně zvyšovat (v intervalech 1-1 týdnů) za pravidelného sledování hladiny glukózy v krvi a v následujícím pořadí: 2 mg-1 mg-2 mg-3 mg-4 mg (-6 mg) denně.
U pacientů s dobře kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu Denní dávka léku je obvykle 1-4 mg. Denní dávka vyšší než 6 mg je účinnější pouze u malého počtu pacientů.
Dobu užívání přípravku Amaril® a rozložení dávek během dne stanoví lékař s přihlédnutím k životnímu stylu pacienta (doba jídla, množství fyzické aktivity). Denní dávka se předepisuje v 1 dávce, obvykle bezprostředně před kompletní snídaní nebo, pokud nebyla denní dávka užita, bezprostředně před prvním hlavním jídlem. Je velmi důležité nevynechávat jídlo po užití tablet Amaryl®.
Protože Zlepšená metabolická kontrola je spojena se zvýšenou citlivostí na inzulín a potřeba glimepiridu se může během léčby snížit. Aby se zabránilo rozvoji hypoglykémie, je nutné okamžitě snížit dávku nebo přestat užívat Amaryl®.
Stavy, které mohou také vyžadovat úpravu dávky glimepiridu, zahrnují:
- snížená tělesná hmotnost;
- změny životního stylu (změny stravy, doby jídla, množství fyzické aktivity);
- výskyt dalších faktorů, které vedou k predispozici k rozvoji hypoglykémie nebo hyperglykémie.
Léčba glimepiridem je obvykle dlouhodobá.
Převedení pacienta z jiného perorálního hypoglykemického léku na Amaryl®
Neexistuje žádný přesný vztah mezi dávkami Amarylu® a jinými perorálními hypoglykemickými léky. Při přechodu z těchto léků na Amaryl® je doporučená počáteční denní dávka léku Amaryl® 1 mg (i když je pacient převeden na Amaryl® z maximální dávky jiného perorálního hypoglykemického léku). Jakékoli zvýšení dávky by mělo být prováděno postupně, s ohledem na odpověď na glimepirid, v souladu s výše uvedenými doporučeními. Je třeba vzít v úvahu intenzitu a trvání účinku předchozího hypoglykemického činidla. Přerušení léčby může být nezbytné, aby se zabránilo aditivnímu účinku, který zvyšuje riziko hypoglykémie.
Používejte v kombinaci s metforminem
U pacientů se špatně kontrolovaným diabetes mellitus, kteří užívají glimepirid nebo metformin v maximálních denních dávkách, lze zahájit léčbu kombinací těchto dvou léků. V tomto případě se pokračuje v předchozí léčbě buď glimepiridem, nebo metforminem ve stejných dávkách a zahájí se další podávání metforminu nebo glimepiridu v nízké dávce, která je následně titrována v závislosti na cílové úrovni metabolické kontroly až do maximální denní dávky. Kombinovaná léčba by měla být zahájena pod přísným lékařským dohledem.
Používejte v kombinaci s inzulínem
U pacientů s nedostatečně kompenzovaným diabetes mellitus může být inzulin podáván současně s glimepiridem v maximální denní dávce. V tomto případě zůstává poslední dávka glimepiridu předepsaná pacientovi nezměněna. V tomto případě začíná léčba inzulínem nízkými dávkami, které se postupně zvyšují pod kontrolou koncentrace glukózy v krvi. Kombinovaná léčba se provádí pod přísným lékařským dohledem.
Pacienti s poruchou funkce ledvin může být citlivější na hypoglykemický účinek glimepiridu. Údaje o použití Amarylu u pacientů s renální insuficiencí jsou omezené.
Údaje o použití Amarylu® u pacientů s jaterním selháním omezený.
Farmakologický účinek
Perorální hypoglykemický lék – derivát sulfonylmočoviny třetí generace.
Glimepirid snižuje koncentrace glukózy v krvi především stimulací uvolňování inzulinu z β-buněk slinivky břišní. Jeho účinek je spojen především se zlepšením schopnosti pankreatických β-buněk reagovat na fyziologickou stimulaci glukózou. Ve srovnání s glibenklamidem způsobuje glimepirid v nízkých dávkách uvolňování menšího množství inzulinu při dosažení přibližně stejného snížení koncentrace glukózy v krvi. Tato skutečnost ukazuje, že glimepirid má extrapankreatické hypoglykemické účinky (zvýšená tkáňová citlivost na inzulín a inzulinomimetický účinek).
Vylučování inzulínu. Stejně jako všechny ostatní deriváty sulfonylmočoviny i glimepirid reguluje sekreci inzulínu interakcí s ATP-senzitivními draslíkovými kanály na membránách β-buněk. Na rozdíl od jiných derivátů sulfonylmočoviny se glimepirid selektivně váže na protein o molekulové hmotnosti 65 kilodaltonů umístěný v membránách β-buněk pankreatu. Tato interakce glimepiridu s jeho vazebným proteinem reguluje otevírání nebo uzavírání ATP-senzitivních draslíkových kanálů.
Glimepirid uzavírá draslíkové kanály. To způsobuje depolarizaci β-buněk a vede k otevření napěťově citlivých vápníkových kanálů a vstupu vápníku do buňky. Výsledkem je, že zvýšení intracelulární koncentrace vápníku aktivuje sekreci inzulínu exocytózou.
Glimepirid se váže na svůj vazebný protein a uvolňuje se z něj mnohem rychleji, a tedy i častěji než glibenklamid. Předpokládá se, že tato vlastnost vysoké rychlosti výměny glimepiridu s proteinem, který se na něj váže, způsobuje jeho výrazný efekt senzibilizace β-buněk na glukózu a jejich ochranu před desenzibilizací a předčasným vyčerpáním.
Účinek zvýšení citlivosti tkání na inzulín. Glimepirid zvyšuje účinky inzulínu na vychytávání glukózy periferními tkáněmi.
Inzulin-mimetický účinek. Glimepirid má účinky podobné účinkům inzulinu na vychytávání glukózy periferními tkáněmi a uvolňování glukózy z jater.
Absorpce glukózy periferními tkáněmi se provádí jejím transportem do svalových buněk a adipocytů. Glimepirid přímo zvyšuje množství molekul transportujících glukózu v plazmatických membránách svalových buněk a adipocytů. Zvýšený přítok glukózy do buněk vede k aktivaci glykosylfosfatidylinositol-specifické fosfolipázy C. V důsledku toho klesá intracelulární koncentrace vápníku, což způsobuje snížení aktivity proteinkinázy A, což následně vede ke stimulaci metabolismu glukózy.
Glimepirid inhibuje uvolňování glukózy z jater zvýšením koncentrace fruktóza-2,6-bisfosfátu, který inhibuje glukoneogenezi.
Účinek na agregaci krevních destiček. Glimepirid snižuje agregaci krevních destiček in vitro a in vivo. Zdá se, že tento účinek je způsoben selektivní inhibicí COX, která je zodpovědná za tvorbu tromboxanu A, důležitého endogenního faktoru při agregaci krevních destiček. Antiaterogenní působení. Glimepirid pomáhá normalizovat hladinu lipidů, snižuje hladinu malonového aldehydu v krvi, což vede k výraznému snížení peroxidace lipidů. U zvířat vede glimepirid k významnému snížení tvorby aterosklerotických plátů.
Snížení oxidačního stresu, který je neustále přítomen u pacientů s diabetem 2. typu. Glimepirid zvyšuje hladinu endogenního α-tokoferolu, aktivitu katalázy, glutathionperoxidázy a superoxiddismutázy.
Kardiovaskulární účinky. Deriváty sulfonylmočoviny také působí na kardiovaskulární systém prostřednictvím draslíkových kanálů citlivých na ATP. Ve srovnání s tradičními deriváty sulfonylmočoviny má glimepirid výrazně menší účinek na kardiovaskulární systém, což lze vysvětlit specifickou povahou jeho interakce s proteinem draslíkového kanálu citlivým na ATP, který se na něj váže.
U zdravých dobrovolníků je minimální účinná dávka glimepiridu 0,6 mg. Účinek glimepiridu je závislý na dávce a je reprodukovatelný. Fyziologická odpověď na fyzickou zátěž (snížená sekrece inzulínu) je při užívání glimepiridu zachována.
Neexistují žádné významné rozdíly v účinku podle toho, zda byl lék užitý 30 minut před jídlem nebo bezprostředně před jídlem. U pacientů s diabetes mellitus lze dosáhnout dostatečné metabolické kontroly během 24 hodin jednorázovou dávkou léku. Navíc v klinické studii 12 ze 16 pacientů s renální insuficiencí (CrCl 4-79 ml/min) také dosáhlo dostatečné metabolické kontroly.
Kombinovaná léčba s metforminem. U pacientů s nedostatečnou metabolickou kontrolou při použití maximální dávky glimepiridu může být zahájena kombinovaná léčba glimepiridem a metforminem. Dvě studie prokázaly zlepšenou metabolickou kontrolu s kombinovanou terapií ve srovnání s oběma léky samostatně.
Kombinovaná terapie s inzulínem. U pacientů s nedostatečnou metabolickou kontrolou při užívání glimepiridu v maximálních dávkách může být zahájena souběžná léčba inzulínem. Dvě studie ukázaly, že tato kombinace dosáhla stejného zlepšení metabolické kontroly jako samotný inzulín. Kombinovaná léčba však vyžaduje nižší dávku inzulínu.
Farmakokinetika
Při srovnání údajů získaných při jednorázovém a opakovaném (jednou denně) podávání glimepiridu nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech a jejich variabilita mezi různými pacienty byla velmi nízká. Nedochází k významné akumulaci léku.
Při opakovaném perorálním podání léku v denní dávce 4 mg Cmax v krevním séru je dosaženo přibližně po 2,5 hodinách a je 309 ng/ml. Mezi dávkou a C existuje lineární vztahmax glimepiridu v plazmě, stejně jako mezi dávkou a AUC. Při perorálním podání je biologická dostupnost glimepiridu 100 %. Příjem potravy absorpci významně neovlivňuje, kromě mírného zpomalení její rychlosti.
Glimepirid se vyznačuje velmi nízkým Vd (asi 8,8 l), přibližně rovné Vd albumin, vysoká vazba na plazmatické proteiny (více než 99 %) a nízká clearance (asi 48 ml/min).
Glimepirid se vylučuje do mateřského mléka a prochází placentární bariérou.
Glimepirid je metabolizován v játrech (hlavně za účasti izoenzymu CYP2C9) za vzniku 2 metabolitů – hydroxylovaných a karboxylovaných derivátů, které se nacházejí v moči a stolici.
T1/2 při plazmatických koncentracích léčiva v séru odpovídajících režimu s opakovaným dávkováním je přibližně 5-8 hodin po užití glimepiridu ve vysokých dávkách1/2 mírně zvyšuje. Po jednorázové perorální dávce se 58 % glimepiridu vylučuje ledvinami a 35 % střevy. V moči není detekována žádná nezměněná účinná látka.
T1/2 Poločasy hydroxylovaných a karboxylovaných metabolitů glimepiridu byly přibližně 3-5 hodin, respektive 5-6 hodin.
Farmakokinetika ve speciálních klinických situacích
Farmakokinetické parametry jsou podobné u pacientů různého pohlaví a různých věkových skupin.
U pacientů s poruchou funkce ledvin (s nízkým CC) je tendence ke zvýšené clearance glimepiridu a snížení jeho průměrných koncentrací v krevním séru, což je pravděpodobně způsobeno rychlejší eliminací léku v důsledku jeho nižší vazby na bílkoviny. U této kategorie pacientů tedy neexistuje žádné další riziko akumulace glimepiridu.
Nežádoucí účinky Amarylu
Ze strany metabolismu: je možná hypoglykémie, která může být stejně jako u jiných derivátů sulfonylmočoviny prodloužena. Mezi příznaky hypoglykémie patří bolest hlavy, hlad, nevolnost, zvracení, únava, ospalost, poruchy spánku, úzkost, agresivita, zhoršená koncentrace, bdělost a rychlost reakce, deprese, zmatenost, poruchy řeči, afázie, poruchy zraku, třes, paréza, poruchy smyslů, závratě, ztráta sebekontroly, delirium, cerebrální křeče nebo křeče nebo záchvaty mozkové kardie. Kromě toho se v reakci na hypoglykémii mohou objevit projevy adrenergní kontraregulace, jako je výskyt studeného vlhkého potu, úzkost, tachykardie, arteriální hypertenze, angina pectoris, palpitace a srdeční arytmie. Klinický obraz těžké hypoglykémie může připomínat mrtvici. Příznaky hypoglykémie téměř vždy odezní, jakmile se stav upraví.
Ze strany orgánu zraku: jsou možné přechodné poruchy vidění způsobené změnami koncentrace glukózy v krvi (zejména na začátku léčby). Vznikají dočasnou změnou otoku čoček, která závisí na koncentraci glukózy v krvi, a díky tomu i změnou indexu lomu čoček.
Z trávicího systému: zřídka – nevolnost, zvracení, pocit těžkosti nebo plnosti v epigastriu, bolest břicha, průjem; v ojedinělých případech – hepatitida, zvýšené jaterní enzymy a/nebo cholestáza a žloutenka, které mohou přejít v život ohrožující jaterní selhání, ale mohou se vrátit po vysazení léku.
Z hematopoetického systému: zřídka – trombocytopenie; v některých případech – leukopenie, hemolytická anémie, erytrocytopenie, granulocytopenie, agranulocytóza a pancytopenie. Po uvedení léku na trh byly hlášeny případy těžké trombocytopenie s počtem krevních destiček.