Memantin hydrochlorid je jemný prášek, bílý až téměř bílý, rozpustný ve vodě. Molekulová hmotnost 215,76.
Farmakologie
Mechanismus účinku
Memantin je perorálně účinný antagonista receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA).
Předpokládá se, že chronická aktivace NMDA receptorů v centrálním nervovém systému excitační aminokyselinou glutamátem přispívá k rozvoji symptomů Alzheimerovy choroby. Předpokládá se, že memantin působí jako nekompetitivní antagonista NMDA receptoru s nízkou až střední afinitou, který se přednostně váže na kationtové kanály s otevřeným NMDA receptorem. Neexistují žádné důkazy, že memantin zabraňuje nebo zpomaluje neurodegeneraci u pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Farmakodynamika
Memantin vykazoval nízkou nebo zanedbatelnou afinitu ke GABA, benzodiazepinovým, dopaminovým, adrenergním, histaminovým a glycinovým receptorům, stejně jako napěťově řízeným Ca-, Na- nebo K-kanálům. Memantin také vykazoval antagonistické účinky na 5-HT receptory.3 s aktivitou podobnou NMDA receptoru a blokovaly nikotinové acetylcholinové receptory s šestinovou až desetinovou účinností.
Výzkum in vitro ukázal, že memantin neovlivňuje reverzibilní inhibici acetylcholinesterázy donepezilem, galantaminem nebo takrinem.
Farmakokinetika
Po perorálním podání se memantin dobře vstřebává, Cmax Memantin má v rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku. Jídlo neovlivňuje absorpci memantinu.
Vd Memantin je 9–11 l/kg a vazba na plazmatické proteiny je nízká (45 %).
Memantin podléhá částečnému metabolismu v játrech. Jaterní mikrozomální enzymový systém CYP450 nehraje významnou roli v metabolismu memantinu.
Memantin se vylučuje převážně (asi 48 %) v nezměněné podobě močí a má terminální T1/2 asi 60–80 h. Zbytek se přemění hlavně na tři polární metabolity, které mají minimální antagonistickou aktivitu na NMDA receptorech: N-glukuronidový konjugát, 6-hydroxymemantin a 1-nitrosodeaminovaný memantin. Celkem 74 % podané dávky je vyloučeno jako směs mateřského léčiva a N-glukuronidového konjugátu. Renální clearance zahrnuje aktivní tubulární sekreci, která je ovlivněna tubulární reabsorpcí závislou na pH.
Speciální skupiny pacientů
Pohlaví. Po opakovaném podávání memantin-hydrochloridu v dávce 20 mg/den byly plazmatické hladiny přibližně o 45 % vyšší u žen než u mužů, ale tento rozdíl nebyl pozorován při úpravě tělesné hmotnosti.
Starší věk. Farmakokinetika memantinu je podobná u mladých a starších pacientů.
Zhoršená funkce ledvin. Farmakokinetika memantinu byla hodnocena po jednorázové perorální dávce 20 mg u 8 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu > 50–80 ml/min), 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–49 ml/min), 7 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 5–29 ml/min. u zdravých dobrovolníků, clearance 8 ml/min. hmotnost a pohlaví u subjektů s poruchou funkce ledvin. Průměrná AUC0-∞ se zvýšil o 4, 60 a 115 % u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Finále T1/2 se zvýšil o 18, 41 a 95 % u pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin by měla být dávka snížena.
Jaterní dysfunkce. Farmakokinetika memantinu byla hodnocena po jednorázové perorální dávce 20 mg u 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B, 7–9) au 8 zdravých dobrovolníků, kteří se věkem, pohlavím a hmotností shodovali s pacienty s poruchou funkce jater. Nebyly zjištěny žádné změny plazmatických hladin memantinu (Cmax a AUC) u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Nicméně konečné T1/2 zvýšil přibližně o 16 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky. Memantin by měl být podáván s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce jater, protože farmakokinetika memantinu nebyla u této populace hodnocena.
Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost
Ve 113týdenní studii na myších perorální dávky až do 40 mg/kg/den (10násobek MRHD na základě plochy povrchu těla) nenalezly žádný důkaz karcinogenity. Ve studii na potkanech, kterým byly podávány perorální dávky až 40 mg/kg/den po dobu 71 týdnů, po nichž následovaly dávky 20 mg/kg/den (dávky 20 až 10násobek MRHD na základě tělesného povrchu, v daném pořadí) po dobu 128 týdnů nebyly také žádné důkazy o karcinogenitě.
Memantin nevykazoval žádné známky genotoxického potenciálu při hodnocení v testu reverzních mutací. S.typhimurium nebo E. coli in vitro, test na chromozomální aberace in vitro v lidských lymfocytech, cytogenetická analýza in vivo ve vztahu k poškození chromozomů u potkanů a mikronukleární analýze u myší in vivo . Při analýze genových mutací byly výsledky smíšené in vitro pomocí buněk čínského křečka řady V79.
U potkanů, kterým bylo perorálně podáváno až 18 mg/kg/den (9násobek MRHD na základě tělesného povrchu) po dobu 14 dnů před pářením, během březosti a laktace u samic nebo po dobu 60 dnů před pářením u samců, nebylo pozorováno žádné snížení fertility nebo reprodukční funkce.
Klinické studie
Účinnost memantinu při léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou Alzheimerovou chorobou byla prokázána ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (studie 1 a 2), které hodnotily jak kognitivní, tak každodenní funkce. Průměrný věk pacientů ve dvou studiích byl 76 let s rozmezím od 50 do 93 let. Přibližně 66 % pacientů byly ženy a 91 % byli běloši. Třetí studie zahrnovala pacienty s těžkou demencí, ale nehodnotila kognitivní funkce jako plánovaný cílový bod. Ve studiích 1 a 2 byla účinnost memantinu hodnocena pomocí hodnotící škály navržené k posouzení obecné funkce prostřednictvím schopnosti poskytovat péči a škály měřící kognitivní schopnosti. Obě studie zjistily, že pacienti užívající memantin vykazovali ve srovnání s placebem významné zlepšení v obou měřeních.
Každodenní fungování bylo v obou studiích hodnoceno pomocí dotazníkové škály. ADCS-ADL (Kooperativní studie Alzheimerovy choroby – denní aktivity). Tento dotazník obsahuje komplexní soubor otázek používaných k měření funkčních schopností pacientů. Každá položka v dotazníku je hodnocena od nejvyšší úrovně sebeobsluhy až po úplnou ztrátu samostatnosti. Výzkumník provádí hodnocení rozhovorem s osobou, která se o pacienta stará a zná životní styl pacienta. K hodnocení pacientů se středně těžkou až těžkou demencí byla použita podskupina 19 položek, včetně posouzení pacientovy schopnosti jíst, oblékat se, koupat se, telefonovat, pohybovat se, nakupovat a vykonávat další domácí úkoly. Tato modifikace ADCS-ADL má rozsah skóre od 0 do 54, přičemž nižší skóre ukazuje na větší funkční poruchu.
Schopnost memantinu zlepšovat kognitivní funkce byla hodnocena pomocí Cognitive Assessment Scale for těžkou demenci SIB (Baterie se závažným poškozením), vícepoložkový dotazník, který byl validován pro hodnocení kognitivních funkcí u pacientů se středně těžkou až těžkou demencí. SIB zahrnuje posouzení jednotlivých aspektů kognitivní činnosti vč prvky pozornosti, orientace, jazyka, paměti, vizuálně-prostorových schopností, konstrukce, praxe a sociální interakce. Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž nižší skóre ukazuje na závažnější kognitivní poruchu.
Studie 1 (28týdenní studium)
V 28týdenní studii bylo 252 pacientů s podezřením na středně těžkou až těžkou Alzheimerovu chorobu (diagnostikovanou podle kritérií DSM-IV и NINCDS-ADRDA, ≥3 a ≤14 bodů na Mini-Mental State Examination a stadia 5–6 na stupnici Global Cognitive Decline Scale) byli randomizováni k podávání memantinu nebo placeba. U pacientů randomizovaných k léčbě memantinem byla léčba zahájena dávkou 5 mg jednou denně a zvyšována týdně o 1 mg/den v rozdělených dávkách až do dávky 5 mg/den (20 mg dvakrát denně).
Vliv na skóre ADCS-ADL. Po 28 týdnech léčby průměrný rozdíl ve skóre změn na stupnici ADCS-ADL od výchozí hodnoty u pacientů užívajících memantin ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo, byla 3,4 bodu. Na základě výsledků analýzy s přístupem LOCF (poslední-observace-přeneseno-vpředza použití posledního dostupného výsledku pozorování) byl memantin statisticky významně lepší než placebo.
Dopad na skóre SIB. Výsledky změny hodnocení stupnice SIB od výchozí hodnoty ve dvou léčebných skupinách během 28 týdnů studie ukázaly, že po 28 týdnech léčby byl průměrný rozdíl u pacientů užívajících memantin ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo, 5,7 bodu. Analýza s přístupem LOCF ukázaly, že léčba memantinem byla statisticky významně lepší než placebo.
Studie 2 (24týdenní studie)
V 24týdenní studii bylo 404 pacientů s podezřením na středně těžkou až těžkou Alzheimerovu chorobu (diagnostikovanou podle kritérií DSM-IV и NINCDS-ADRDA, ≥3 a ≤14 bodů na Mini-Mental State Examination), kteří dostávali donepezil po dobu alespoň 6 měsíců a stabilní dávku po dobu posledních 3 měsíců, byli randomizováni k užívání memantinu nebo placeba a zároveň pokračovali v užívání donepezilu. U pacientů randomizovaných k léčbě memantinem byla léčba zahájena dávkou 5 mg jednou denně a zvyšována týdně o 1 mg/den v rozdělených dávkách až do dávky 5 mg/den (20 mg dvakrát denně).
Vliv na skóre ADCS-ADL. Po 24 týdnech léčby byl průměrný rozdíl ve změně oproti výchozí hodnotě ve skóre ADCS-ADL u pacientů užívajících memantin a donepezil (kombinovaná léčba) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo a donepezil (monoterapie) 1,6 bodu. Analýza s přístupem LOCF ukázaly, že použití kombinace donepezil + memantin bylo statisticky významně lepší než léčba placebem + donepezil.
Dopad na skóre stupnice SIB. Výsledky změny skóre SIB Shakle v průběhu času od výchozí hodnoty ve dvou léčebných skupinách během 24 týdnů studie ukázaly, že po 24 týdnech léčby byl průměrný rozdíl u pacientů užívajících kombinaci memantin + donepezil ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo a donepezil, 3,3 bodu. Analýza s přístupem LOCF prokázali, že použití kombinace memantin + donepezil bylo statisticky významně lepší než použití placebo + donepezil.
Studie 3 (12týdenní studium)
Indikace pro použití
Léčba středně těžké až těžké Alzheimerovy demence.