Pro citaci: Nikolskaya K.A., Smirnova A.V., Vinokurova L.V., Bordin D.S., Dubtsova E.A., Varvanina G.G., Agafonov M.A., Tkachenko E.V., Shulyatyev I.S. Alkoholická pankreatitida: patogenetické rysy a taktika léčby. RMZh. 2015;13:744.
Jednou z nejčastějších příčin rozvoje akutní a vzniku chronické pankreatitidy (CP) je abúzus alkoholu [1, 2]. Ještě na začátku 1970. let. Řada výzkumníků předpokládala, že zneužívání alkoholu může vést k tvorbě malých „zátků“, které mohou blokovat odtok obsahu z vývodů slinivky břišní. Podle této hypotézy jsou acinární struktury vylučující obsah do ucpaných kanálků nahrazeny vazivovou tkání, „zátky“ se postupně zvětšují a kalcifikují [3].
Ukázalo se, že tyto proteinové zátky sestávají z pankreatických enzymů a dvou pankreatických sekrečních proteinů: litostatinu a GP2 proteinu. Tyto proteiny mají speciální vlastnosti, které podporují tvorbu „zátků“ v malých pankreatických vývodech [2]. Pankreatický litostatin („protein pankreatických kamenů“) je bílkovinná látka, která tvoří 4–5 % pankreatické sekrece – fosfoglykoprotein. Litostatin má dvě vlastnosti, které podporují tvorbu „zátků“. První vlastností je inhibice ukládání vápníku z pankreatické šťávy [10]. V důsledku toho snížení hladiny litostatinu v pankreatické šťávě zvyšuje kalcifikaci „zátků“. Druhou vlastností je schopnost litostatinu přeměnit se na litostatin SI, který se spontánně ukládá na stěnách vývodů z pankreatické šťávy, což je počáteční fáze tvorby proteinových „zátků“. Bylo prokázáno, že dlouhodobá konzumace alkoholu významně zvyšuje množství jednoho z faktorů regulujících syntézu litostatinu (litostatin mRNA) [2].
Následné zvýšení syntézy litostatinu může následně vést ke zvýšení jeho koncentrace v pankreatické šťávě. Působení jiných pankreatických enzymů na litostatin může vést k ukládání proteinových “zátků” v malých kanálcích pankreatu. Takové „zátky“ částečně nebo úplně uzavírají lumen malých a středně velkých vývodů, zvyšují intraduktální tlak a usnadňují průnik aktivních proteolytických enzymů do pankreatické tkáně a biologicky aktivní látky tvořící se ve pankreatu způsobují zánětlivou reakci, která vede k nahrazení poškozených pankreatických buněk vazivovou tkání. Zneužívání alkoholu vede ke zvýšení syntézy trávicích enzymů ve slinivce břišní a ke křehkosti granulí s proenzymy [7]. Kromě toho bylo zjištěno, že alkohol zvyšuje křehkost lysozomů s uvolňováním enzymu katepsinu B, který podporuje přechod trypsinogenu na jeho aktivní formu – trypsin. Zvýšená fragilita lysozomů může být spojena s akumulací cholesteryl esterů a ethyl esterů mastných kyselin ve slinivce břišní po konzumaci alkoholu. Je známo, že metabolismus alkoholu v játrech je doprovázen tvorbou toxických látek, jako je acetaldehyd a ethylestery mastných kyselin. Acetaldehyd ovlivňuje jaterní proteiny, narušuje jejich funkci a mění imunitní odpověď. Ethylestery mastných kyselin zase ničí buněčné membrány. Metabolismus alkoholu probíhá v játrech indukcí cytochromu P450 2E1. Při vysokých koncentracích etanolu je indukován pankreatický cytochrom P450 2E1 a hladina acetátů v pankreatu se blíží hladině v játrech [2, 8–11].
Experimentální studie ukázaly, že pití velkého množství alkoholu vede ke zvýšení složek vznikajících v důsledku reakce volných radikálů se složkami buněčné membrány (produkty peroxidace lipidů). Tyto údaje poskytují přímý důkaz, že alkohol stimuluje oxidační stres ve slinivce břišní, což vede k iniciaci mechanismů poškození volnými radikály [12]. Přestože neoxidační metabolismus etanolu hraje v těle relativně malou roli, ethylestery mastných kyselin mohou poškodit buňky slinivky břišní, kde jsou tyto sloučeniny syntetizovány ve výrazně větším množství než v jiných orgánech [11, 13]. U alkoholické pankreatitidy (AP) je aktivována pankreatická fibrogeneze. Pankreatické hvězdicové buňky jsou morfologicky podobné hvězdicovým buňkám jater. Bylo prokázáno, že aktivace hvězdicových buněk hraje klíčovou roli při vzniku fibrózy díky jejich schopnosti regulovat jak syntézu, tak rozklad proteinů extracelulární matrix [14, 15].
Studium pankreatických hvězdicových buněk bylo prováděno především na experimentálních zvířatech. Mezi několika málo studiemi využívajícími imunohistochemické studie a počítačovou tomografii u lidí bylo zjištěno, že fibrózní změny v AP se netvoří z ložisek nekrózy, které vznikají během období exacerbace. Stimulační účinek alkoholu na pankreatické hvězdicové buňky vede ke vzniku fibrózy [16] prostřednictvím přímých i nepřímých účinků těchto buněk na pankreas, aktivovaných cytokiny, včetně transformujícího růstového faktoru-β1 (TGF-β1) [2, 17]. Aktivované myofibroblasty, makrofágy, granulocyty a lymfocyty vylučují TGF-β1, destičkový růstový faktor B, který zvyšuje tvorbu vazivové tkáně. Tumor necrosis factor-α je jedním z hlavních faktorů podílejících se na aktivaci pankreatických hvězdicových buněk, zatímco interleukin-6 má na tyto buňky antiapoptotický účinek [18].
Ne všichni lidé, kteří zneužívají alkohol, však trpí CP. V posledních letech se diskutuje o genetických dispozicích k rozvoji tohoto onemocnění. Hlavní mutace v genech vedoucí ke vzniku CP jsou: mutace genu pro cystickou fibrózu – regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR), gen pro kationtový trypsinogen (PRSS1) a pankreatický sekreční inhibitor trypsinu (SPINK1). Prevalence mutace SPINK1 je vyšší u pacientů s AP než u zdravé populace. Tato mutace spolu s účinky alkoholu vede k urychlení rozvoje AP a diabetes mellitus (DM) [19, 20]. Byly popsány i další mutace ovlivňující stav pankreatu – mutace v genech odpovědných za syntézu α-1-antitrypsinu [21, 22]. Je diskutována souvislost mezi polymorfizmem genu CYP2E1 a predispozicí k AP, protože za účasti tohoto mikrosomálního systému dochází k oxidaci ethanolu [23].
V interpretaci první těžké ataky AP panují neshody: zda jde o akutní AP nebo o projev exacerbace CP, která byla do té doby latentní [24, 25]. Předpokládá se, že akutní expozice nadměrnému alkoholu vede k rozvoji akutní nekrotizující pankreatitidy, obvykle krátce po požití alkoholu [26]. K relapsům akutní pankreatitidy u pacientů trpících alkoholismem dochází výrazně častěji než u pankreatitidy jiné etiologie, ale ne vždy se onemocnění stává chronickým. Kumulativní incidence CP po první atace akutní AP je 16 % za 20 let. U pacientů, kteří již jednou exacerbaci prodělali, je však riziko rozvoje druhé exacerbace během následujících 2 let 40 % [27–29]. Druhý úhel pohledu je vysvětlen tím, že tzv. akutní pankreatitidě vždy předcházejí patomorfologické změny na slinivce v podobě hromadění lipidových inkluzí a degenerativních změn v cytoplazmě acinárních buněk a že primární klinická epizoda, probíhající jako akutní pankreatitida, se vždy vyvíjí na pozadí již vytvořeného histologického obrazu CP [27, 30]. Analýza míry rizika rozvoje AP u jedinců, kteří dlouhodobě konzumují ≥60 g alkoholu denně, ukázala, že incidence akutní pankreatitidy není větší než 2–3 % v průběhu 20–30 let [31]. Tento stupeň rizika přibližně odpovídá stupni rizika rozvoje akutní pankreatitidy u pacientů s asymptomatickou cholelitiázou (přičemž biliární pankreatitida se během 2–20 let rozvine ve 30 % případů) [28].
Průběh AP je schematicky popsán následovně. První ataka pankreatitidy se rozvíjí ve 2. nebo 3. dekádě života, průměrně po 8 letech se rozvíjí kalcifikace a po dalších 5–10 letech steatorea a diabetes mellitus. Klasický průběh AP s typickými projevy se vyskytuje u 75 % pacientů, zbytek má atypické a komplikované formy [32]. Těžká alkoholová intoxikace přispívá ke snížení koncentrace litostatinu v pankreatické šťávě, což vede ke zvýšení tlaku v malých vývodech pankreatu a následnému poškození acinárních buněk a vstupu pankreatických enzymů do periacinárního prostoru. Pokles koncentrace litostatinu podporuje tvorbu mikrokalcifikací v pankreatických vývodech až po tvorbu kalcifikací v hlavním vývodu pankreatu s jeho následnou expanzí v důsledku ztíženého odtoku pankreatické šťávy. U alkoholového poškození pankreatu je tento proces zřejmě sekundární, protože nelze vyloučit, že poškození bazálních membrán acinárních buněk duktálního epitelu v důsledku angiopatie vede k narušení sekrece litostatinu [33].
Komplikace AP se liší svou genezí, která je dána dobou jejich výskytu. Cysty, pseudocysty, trombóza slezinné žíly, exsudativní pleurisy, ascites jsou časnými komplikacemi, zatímco diabetes mellitus, kalcifikace pankreatu, pseudotumorózní pankreatitida jsou pozdní komplikace. Pseudocysty jsou obvykle výsledkem pankreatické nekrózy během exacerbace pankreatitidy. Mohou se objevit po prvním silném záchvatu. Nejvyšší frekvence komplikací se vyskytuje u AP, na rozdíl od jiných etiologických forem onemocnění. Vznik komplikací výrazně ovlivňuje průběh onemocnění: mění se povaha a závažnost klinických projevů, což v mnoha případech mění taktiku léčby pacientů. Exokrinní pankreatická insuficience je příčinou trofologických poruch u chronické pankreatitidy. V posledních letech se diskutuje o narušení minerálního metabolismu u chronické pankreatitidy s exokrinní pankreatickou insuficiencí. Osteoporóza se může vyvinout v důsledku obstrukce slinivky břišní, chronického zánětu nebo cystické fibrózy. Ve všech výše uvedených případech je pozorována malabsorpce, která v těžkých stadiích přispívá k rozvoji osteomalacie. Při nedostatku vitaminu D klesá obsah vápníku a fosforu v kostní tkáni: roste kostní matrix a zpomaluje se ukládání vápníku. Může se také vyvinout sekundární hyperparatyreóza [34].
Materiály a metody
Od roku 2013 do roku 2014 bylo v Moskevském centru klinického výzkumu vyšetřeno 30 pacientů s chronickou kalcifikující pankreatitidou (CCP) alkoholické etiologie, z toho 20 mužů a 10 žen ve věku 22 až 69 let. Průměrný věk pacientů byl 46,5±21,9 let: 55,0±2,8 let u žen a 50,0±8,5 let u mužů. Diagnóza byla potvrzena údaji z přístrojového vyšetření: ultrazvuk dutiny břišní, endoskopická ultrasonografie, multispirální počítačová tomografie se zvýšením kontrastu a laboratorní údaje. Kromě toho byly provedeny studie C-peptidu, parathormonu (PTH) v krevním séru za použití imunochemiluminiscenční metody s použitím standardní reagenční sady Siemens (Německo) a fekální elastázy za použití metody enzymové imunoanalýzy s použitím standardní diagnostické reagenční sady Bioserv (Německo). Statistické zpracování dat bylo provedeno pomocí softwaru Statistica 6.0 vzhledem k malému vzorku byl použit neparametrický Mann-Whitney test.
Výsledky a diskuse
Vyšetřením bylo zjištěno, že akutní destruktivní pankreatitida s pankreatickou nekrózou byla v anamnéze zaznamenána u 9 pacientů, kombinace kalcifikující pankreatitidy s postnekrotickými cystami – u 19, pankreatická hypertenze – u 25, Wirsungolitiáza – u 18, diabetes mellitus (specifický typ) – u 18, z toho 6 léčeno inzulínem. Chirurgickou léčbu komplikací podstoupilo 16 pacientů: 3 – drenážní výkony, 3 – resekční výkony, 10 – Freyovy resekčně-drenážní výkony. 14 pacientů dostalo pouze konzervativní léčbu, 10 osob tvořilo kontrolní skupinu. Hladina C-peptidu ve všech sledovaných skupinách byla významně snížena ve srovnání s kontrolní hodnotou (tab. 1, 3). Nebyl nalezen významný rozdíl mezi skupinami pacientů, kteří dostávali pouze konzervativní léčbu a chirurgickou léčbu, pro celou skupinu s chirurgickou léčbou a samostatně pro typy operační léčby. Podobné údaje byly získány při stanovení hladiny fekální elastázy (tabulky 2, 3). V případě chronické pankreatitidy se tak na pozadí komplikovaného průběhu a chirurgických zákroků rozvíjí funkční insuficience pankreatu (exokrinní i endokrinní). Chirurgická léčba nemá vliv na vznik funkční insuficience slinivky břišní. Nutno podotknout, že chirurgická léčba ve sledovaných skupinách byla převážně ve formě drenážních a resekčně-drenážních operací.
Průměrná hodnota koncentrace PTH v krvi pacientů s chronickým onemocněním ledvin (tab. 4) byla 55,9±39,1 pg/ml, zatímco v kontrolní skupině byla 37,5±15,9 pg/ml. Rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,11), nicméně ve skupině pacientů s chronickou pankreatitidou bylo identifikováno 6 osob s hladinou parathormonu 69–148 pg/ml.
Rozdíly mezi hladinami PTH ve skupině pacientů s chronickým onemocněním ledvin jsou statisticky významné (tab. 5). Skupina pacientů s CKD byla jasně rozdělena na 2 části: v jedné byla hladina hormonu pod 69 pg/ml (11 pacientů), ve druhé nad 69 pg/ml (6 pacientů). Z hlediska hormonálních hladin je tedy skupina pacientů s CKD heterogenní, což je v souladu s předpokladem přítomnosti hyperparatyreózy u těchto pacientů. Tato studie však byla omezená a vyžaduje rozšíření.
Lze tedy usoudit, že u pacientů s chronickou pankreatitidou lze předvídat rozvoj diabetu s tvorbou kalcifikace pankreatu. Časný rozvoj kalcifikace a pankreatoduodenektomie jsou rizikové faktory pro rozvoj diabetu. Postižení exokrinní funkce slinivky břišní u pacientů se specifickým typem diabetu je nejčastěji závažné, tj. dochází k paralelnímu rozvoji exokrinní a endokrinní insuficience.
Je známo, že exokrinní pankreatická insuficience vede ke snížení vstřebávání tuků, včetně vitamínů rozpustných v tucích, zejména vitamínu D. V důsledku tvorby nerozpustných sloučenin vápníku s mastnými kyselinami, které brání jeho vstřebávání, dochází k úbytku svalové hmoty v důsledku nedostatku exogenních aminokyselin a k narušení metabolismu fosfor-vápník [35]. Změny v metabolismu fosforu a vápníku jsou spojeny s vyšším výskytem sekundární hyperparatyreózy a deficitu vitaminu D.