Potahované tablety světle růžové až růžové barvy, kulaté, bikonvexní. Na zlomenině se barva pohybuje od bílé po krémovou.
Farmakokinetika
Absorpce: absolutní biologická dostupnost je 20 %. Jídlo zpomaluje rychlost vstřebávání. Doba k dosažení maximální koncentrace (TCmax) je 3-5 hodin po perorálním podání. Proniká placentární bariérou.
Distribuce: Rosuvastatin je primárně vychytáván játry, která jsou místem syntézy cholesterolu a metabolismu LDL-C. Distribuční objem je cca 134 l. Vazba na proteiny krevní plazmy (hlavně albumin) je 90 %.
Metabolismus: 10 % podané dávky se metabolizuje v játrech. Rosuvastatin je vedlejším substrátem pro metabolismus enzymů cytochromu P450. CYP2C9 je hlavním izoenzymem zapojeným do metabolismu rosuvastatinu, zatímco izoenzymy CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 se podílejí na jeho metabolismu v menší míře.
Více než 90 % farmakologické aktivity při inhibici cirkulující HMG-CoA reduktázy zajišťuje rosuvastatin, zbytek jeho metabolity. Hlavními identifikovanými metabolity rosuvastatinu jsou N-desmethyl a laktonové metabolity. N-desmethyl je přibližně o 50 % méně účinný než rosuvastatin, metabolity laktonu jsou farmakologicky neaktivní.
Vylučování: vylučuje se převážně nezměněné (90 %) střevy (včetně absorbovaného a neabsorbovaného rosuvastatinu), zbytek ledvinami. Poločas (T1/2) je přibližně 19 hodin. Poločas se se zvyšujícími se dávkami léku nemění. Geometrický průměr plazmatické clearance je přibližně 50 l/h (koeficient variace 21,7 %). Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy se vychytávání rosuvastatinu játry účastní membránový přenašeč cholesterolu (organický aniontový transportní protein C), který hraje důležitou roli při eliminaci rosuvastatinu játry.
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje úměrně s dávkou. Při denním podávání léku nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetických parametrů.
Pohlaví a věk nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu.
Farmakokinetické studie prokázaly přibližně dvojnásobné zvýšení mediánu AUC (plocha pod křivkou koncentrace-čas) a Cmax (maximální koncentrace v krevní plazmě) rosuvastatinu u pacientů asijské národnosti (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s Evropany u indických pacientů, zvýšení mediánu AUC a Cmax bylo prokázáno 1krát; Farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi bělochy a černochy.
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nejsou plazmatické koncentrace rosuvastatinu nebo N-desmethylu významně změněny. U pacientů s těžkou renální insuficiencí je koncentrace rosuvastatinu v krevní plazmě 3x vyšší a N-desmethyl 9x vyšší než u zdravých dobrovolníků. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu u pacientů na hemodialýze jsou přibližně o 50 % vyšší než u zdravých dobrovolníků.
U pacientů s různými stádii jaterního selhání se skóre 7 nebo nižším na Child-Pughově stupnici nebylo pozorováno zvýšení T1/2 rosuvastatinu u 2 pacientů se skóre 8 a 9 na Child-Pughově stupnici, bylo pozorováno zvýšení T1/2, které bylo 2krát vyšší než u podobného ukazatele u pacientů s nižším skóre na Child-Pughově stupnici. Nejsou žádné zkušenosti s používáním léku u pacientů se závažnější poruchou funkce jater (nad 9 bodů na Child-Pughově stupnici).
Farmakodynamika
Rosuvastatin je selektivní kompetitivní inhibitor hydroxymethylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu, který přeměňuje 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA na mevalonát, který je prekurzorem cholesterolu. Hlavním cílem rosuvastatinu jsou játra, kde dochází k syntéze cholesterolu (CH) a katabolismu lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL). Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu hepatocytů, zvyšuje vychytávání a katabolismus LDL. Inhibuje také syntézu cholesterolu lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v jaterních buňkách, čímž snižuje celkové množství LDL a VLDL.
Rosuvastatin snižuje koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů (TG), zvyšuje koncentraci lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) a také snižuje koncentraci apolipoproteinu B (ApoB), non-HDL-cholesterolu (koncentrace celkového cholesterolu minus obsah HDL-C), VLDL-C (koncentrace Apoproteinu Apoproteinu apo ITG a VLDL-Apoproteinu a ITG). Rosuvastatin snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.
Hypolipidemický účinek je přímo úměrný velikosti předepsané dávky.
Terapeutický účinek se rozvíjí do 1 týdne po zahájení terapie, po 2 týdnech dosahuje 90 % maximálního možného účinku, maximálního terapeutického účinku je obvykle dosaženo po 4 týdnech a je udržován při dalším užívání léku.
Účinné u dospělých pacientů s hypercholesterolemií s hypertriglyceridemií nebo bez ní (bez ohledu na rasu, pohlaví nebo věk), včetně u pacientů s diabetes mellitus a dědičnou familiární hypercholesterolémií.
Aditivní účinek je pozorován v kombinaci s fenofibrátem (ve smyslu snížení koncentrace TG) a kyselinou nikotinovou v dávkách snižujících lipidy (více než 1 g/den) (ve smyslu zvýšení koncentrace HDL cholesterolu).
Klinická farmakologie
Hypolipidemikum – inhibitor HMG-CoA reduktázy.
Návod
Před zahájením léčby tímto lékem by měl pacient začít dodržovat standardní hypolipidemickou dietu a pokračovat v jejím dodržování během léčby. Dávka léčiva by měla být zvolena individuálně v závislosti na cílech terapie a terapeutické odpovědi s přihlédnutím k současným obecně uznávaným doporučením pro cílové koncentrace lipidů.
Perorálně, kdykoli během dne, bez ohledu na příjem potravy, bez žvýkání nebo drcení tablety, polykání celé a zapíjené vodou.
Indikace pro použití
- Primární Fredricksonova hypercholesterolémie (typ IIa, včetně familiární heterozygotní hypercholesterolémie) nebo smíšená hypercholesterolémie (typ IIb) jako doplněk diety, když dieta a jiná nefarmakologická léčba (např. cvičení, hubnutí) nestačí,
- familiární homozygotní hypercholesterolémie – jako doplněk diety a jiné hypolipidemické léčby (např. LDL aferéza) nebo v případech, kdy tato léčba není dostatečně účinná,
- hypertriglyceridémie (Fredricksen typ IV) jako doplněk stravy,
- ke zpomalení progrese aterosklerózy jako doplněk diety u pacientů, kteří jsou indikováni k léčbě na snížení celkového a LDL-C.
Kontraindikace pro použití
Hypersenzitivita na rosuvastatin nebo kteroukoli složku léčiva, onemocnění jater v aktivní fázi (včetně trvalého zvýšení aktivity „jaterních“ transamináz, jakož i jakékoli zvýšení aktivity „jaterních“ transamináz v krevním séru více než 3krát ve srovnání s horní hranicí normálu), těžké poškození ledvin (CC méně než 30 ml/min), nedostatek glukózy (léčivo obsahující laktózu nebo laktózu), laktóza-laktóza myopatie, současné podávání cyklosporinu, u pacientů predisponovaných k rozvoji myotoxických komplikací, těhotenství, kojení, použití u žen, které nepoužívají spolehlivé metody antikoncepce, věk do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyla stanovena).
Použití během těhotenství a dětí
Nežádoucí účinky
Z centrálního a periferního nervového systému: často – bolest hlavy, závratě, astenický syndrom, méně časté – úzkost, neuralgie, parestézie, velmi vzácné – polyneuropatie, amnézie.
Z trávicího systému: často – zácpa, nevolnost, bolest břicha, frekvence neznámá – reverzibilní přechodné na dávce závislé zvýšení aktivity jaterních transamináz, zřídka – pankreatitida, velmi zřídka – dyspepsie (včetně průjmu, plynatosti, zvracení), gastroenteritida, žloutenka, hepatitida.
Z dýchacího systému: často – faryngitida, méně časté – rýma, sinusitida, bronchiální astma, bronchitida, kašel, dušnost, zápal plic.
Z kardiovaskulárního systému: méně časté – angina pectoris, zvýšený krevní tlak, palpitace, příznaky vazodilatace (včetně kožní hyperémie).
Z pohybového aparátu: často – myalgie, méně časté – artralgie, artritida, svalová hypertonie, bolesti zad, patologická zlomenina končetiny (bez poškození), vzácně – myopatie, rhabdomyolýza (současně s poruchou funkce ledvin, při užívání léku v dávce 40 mg), četnost někdy neznámá – imunitně zprostředkované nekrotické myopatie, tendopatie.
Z močového systému: proteinurie (v méně než 1 % případů – pro dávky 10 mg a 20 mg, 3 % případů – pro dávku 40 mg). Ve většině případů proteinurie během terapie klesá nebo vymizí a neindikuje výskyt akutního nebo progrese stávajícího onemocnění ledvin velmi vzácně, hematurie frekvence neznámá: periferní edém;
Alergické reakce: méně časté – kožní vyrážka, svědění kůže, kopřivka, vzácné – angioedém, frekvence neznámá – Stevens-Johnsonův syndrom.
Z laboratorních parametrů: zvýšená koncentrace glukózy a bilirubinu v krevní plazmě, zvýšená aktivita gama-glutamyltransferázy, alkalické fosfatázy. U malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin bylo pozorováno na dávce závislé zvýšení aktivity kreatinfosfokinázy (CPK). Ve většině případů byla nezávažná, asymptomatická a dočasná. Pokud se aktivita CPK zvýší více než 5krát ve srovnání s horní hranicí normálu, léčba by měla být dočasně pozastavena.
Ostatní: méně časté – anémie, bolest na hrudi, diabetes mellitus, ekchymóza, syndrom podobný chřipce, periodontální absces, gynekomastie.
U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: deprese, poruchy spánku včetně nespavosti a nočních můr, sexuální dysfunkce. Byly hlášeny ojedinělé případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobém užívání léku.
Lékové interakce
Rosuvastatin neovlivňuje plazmatické koncentrace cyklosporinu. Cyklosporin zesiluje účinek rosuvastatinu (zpomaluje jeho eliminaci, zvyšuje AUC 7krát, Cmax 11krát), zahájení léčby rosuvastatinem nebo zvýšení dávky léku u pacientů současně užívajících antagonisty vitaminu K (např. warfarin) může vést k prodloužení protrombinového času (zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR)). Vysazení rosuvastatinu nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR (v takových případech se doporučuje monitorování INR).
Gemfibrozil zvyšuje účinek rosuvastatinu (zvyšuje jeho Cmax a AUC dvakrát). Gemfibrozil, jiné fibráty a lipidy snižující dávky niacinu (>2 g/den) zvyšují riziko myopatie při současném užívání s inhibitory HMG-CoA reduktázy, možná proto, že samy mohou způsobit myopatii, jsou-li použity jako monoterapie. Přestože přesný mechanismus interakce není znám, současné podávání inhibitorů proteázy může vést k významnému zvýšení expozice rosuvastatinu. Farmakokinetická studie současného podávání 1 mg rosuvastatinu s kombinovaným přípravkem obsahujícím dva inhibitory HIV proteázy (20 mg lopinaviru/400 mg ritonaviru) u zdravých dobrovolníků vedla k přibližně 100násobnému a 0násobnému zvýšení AUC(24-XNUMX) rosuvastatinu a Cmax. Proto se současné podávání rosuvastatinu a inhibitorů HIV proteázy při léčbě pacientů s HIV nedoporučuje.
Antacida obsahující hlinité a hořečnaté ionty vedou ke snížení plazmatické koncentrace rosuvastatinu přibližně o 50 % (antacida by měla být použita 2 hodiny po užití rosuvastatinu, klinický význam takové interakce nebyl studován). Erythromycin zvyšuje gastrointestinální motilitu, což vede ke snížení účinku rosuvastatinu (snižuje jeho AUC o 20 % a Cmax o 30 %).
Rosuvastatin zvyšuje účinek perorálních kontraceptiv (zvyšuje AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %, což je třeba vzít v úvahu při volbě dávky perorálních kontraceptiv). Neexistují žádné farmakokinetické údaje o současném užívání rosuvastatinu a hormonální substituční terapie, proto nelze podobný účinek při použití této kombinace vyloučit. Neočekává se žádná klinicky významná interakce mezi rosuvastatinem a digoxinem.
Současné užívání s léky, které snižují koncentraci endogenních steroidních hormonů (včetně cimetidinu, ketokonazolu, spironolaktonu), zvyšuje riziko poklesu endogenních steroidních hormonů.
Při současném podávání rosuvastatinu a ezetimibu nejsou pozorovány žádné změny AUC ani Cmax žádného léku. Nelze však vyloučit farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem, která by mohla způsobit nežádoucí účinky.
Dávkování
Doporučená počáteční dávka (pokud není předepsáno jinak) je 10 mg jednou denně jak pro pacienty, kteří dosud neužívali inhibitory HMG-CoA reduktázy, tak pro pacienty, kteří byli převedeni na tento lék po léčbě jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy.
V případě potřeby lze dávku po 4 týdnech zvýšit na 20 mg.
Nadměrná dávka
Zvýšené vedlejší účinky.
Bezpečnostní opatření
Terapie by měla být přerušena, pokud se aktivita CPK zvýší na více než 5násobek horní hranice normálu nebo pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní nepohodlí (i když je aktivita CPK nižší než 5násobek horní hranice normálu). Pokud symptomy odezní a hladiny CPK se vrátí k normálu, je třeba zvážit znovuzavedení léku nebo jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy v nižších dávkách za pečlivého sledování pacienta.