Publikováno v časopise:
Medicína pro každého č. 1 (12), 1999 — »» Vzorec zdraví žen.
Gynekologická onemocnění a reprodukční problémy.
L.A. MARCHENKO, doktor lékařských věd, vedoucí vědecký pracovník oddělení gynekologické endokrinologie. Herpes infekce je často příčinou smrti embrya. Jeho důsledky mohou vést k rozvoji vrozených vad plodu.
Vaginální infekce patří mezi nejčastější onemocnění dolních pohlavních cest. Patologický výtok z pochvy je příznakem více než 20 onemocnění, proto původně správně stanovená etiologická diagnóza do značné míry rozhoduje nejen o úspěšnosti léčby, ale také zaručuje opožděné komplikace.
V posledních letech jsou spolu se známými mikroorganismy způsobujícími specifická i nespecifická infekční onemocnění pohlavního ústrojí stále častěji diagnostikována léze způsobená virovou invazí pohlavních orgánů, mezi nimiž má bezesporu významnou roli virus herpes simplex (HSV).
Existují dva typy HSV. Většina virů tvoří 2. skupinu antigenů – HSV-2, které způsobují převážně genitální patologii, VPM způsobují extragenitální léze.
Přenosové cesty. Epidemiologie
Genitální herpes (GH) je pohlavně přenosné onemocnění (STD).
K infekci může dojít, když partner, který je zdrojem infekce, má typické herpetické léze na genitáliích (relaps onemocnění) nebo, což je zvláště důležité, když uvolní virus, aniž by měl klinické příznaky onemocnění (atypická forma nebo asymptomatické přenášení viru).
Infekce je také možná orogenitálním kontaktem. Přenos infekce z domácnosti je extrémně vzácný a je zcela vyloučen, pokud sekret obsahující virus vyschne.
Genitální herpes může být způsoben virem 1. i 2. typu.
Je známo, že prevalence infekce HSV-2 závisí na pohlaví subjektů, počtu jejich sexuálních partnerů, věku, nízké úrovni vzdělání a etnické příslušnosti. Studie v 10 rozvinutých zemích ukázaly, že 2 milionů lidí je séropozitivních na HSV-107, přičemž míra infekce se ve Spojených státech pohybuje od 22 do 33 %, v Evropě od 7 do 24 % a v Indočíně až 6 %. Situace s infekcí HG v Rusku zůstává do značné míry nejasná, protože ačkoli je HG klasifikována jako pohlavně přenosná choroba, výskyt onemocnění je špatně zaznamenáván. Podle epidemiologických studií provedených v roce 1994 na uzavřené populaci v Moskvě byl výskyt infekce genitálního herpesu 19,7 %. Byly identifikovány dva věkové vrcholy: 16-24 let a 35-40 let. Ženy mají 1,7krát vyšší pravděpodobnost infekce HSV-2 než muži, podobné rozdíly mezi pohlavími u extragenitální herpetické infekce nebyly zjištěny.
Mnoho vědců se domnívá, že skutečná situace ve světě ohledně růstu nemocnosti s HG není dostatečně kontrolována kvůli významnému procentu jejích asymptomatických forem. Frekvence druhého je 40-74%.
Často jsou psychosociální důsledky GH výraznější a významnější než fyzické utrpení spojené s častými exacerbacemi onemocnění. GG jistě ovlivňuje kvalitu života pacientů, protože Od chvíle, kdy kontaktují lékaře, čelí řadě psychických a zdravotních problémů, mezi nimiž hlavní roli patří: strach z odhalení viru, deprese; vliv na sexuální a intimní život; snížená sociální aktivita a změny životního stylu; postoj k GG jako pohlavně přenosné nemoci; strach z nakažení nebo nakažení; strach z odmítnutí společností; strach z nevyléčení atd.
Klinika. Diagnostická kritéria
Na základě charakteristiky klinických projevů se gastrointestinální infekce dělí na typické a atypické.
Inkubační doba je v průměru 3-9 dní, během kterých je exprese viru minimální.
Akutní období onemocnění u typické formy infekce je charakterizováno rozsáhlými erozivními a ulcerózními vyrážkami na sliznici velkých a malých stydkých pysků, hrázi, pochvě a děložním čípku. Vždy mu předchází prodromální období, provázené subjektivními pocity v podobě bolesti, svědění, pálení, parestezií v oblasti genitálií, ale i celkových příznaků – malátnost, zimnice, horečka atd. V 13-35% případů je pozorována aseptická meningitida s nevolností, zvracením, necitlivostí v zadní části hlavy a bolestí hlavy. Všechny tyto příznaky zmizí samy o sobě s výskytem vyrážky u 10-15%.
Doba trvání akutního období onemocnění nepřesahuje 8-10 dní, ve vzácných případech je však zaznamenána vleklá povaha vyrážky. Doba epitelizace erozí vytvořených z prasklých vezikul podle většiny výzkumníků závisí na vlastnostech imunologické reaktivity těla a jeho reparačních schopnostech. V 50-60% případů je akutní období doprovázeno regionální lymfadenitidou.
Poměrně často je v počáteční epizodě onemocnění pozorováno poškození močového systému projevující se od drobné dysurie až po přetrvávající zadržování moči způsobené otoky a silnou bolestí močové trubice v důsledku rozsáhlých herpetických vředů nebo postižením sliznice močového měchýře a močové trubice v zánětlivém procesu.
GG se vyznačuje fixními vyrážkami. V závislosti na jejich lokalizaci se rozlišují následující fáze poškození:
I — vnější genitálie;
II – pochva a děložní čípek;
III – oblast dělohy a přívěsku.
Takové fáze jsou však zcela libovolné. Po počáteční epizodě onemocnění dochází pravidelně k relapsům infekce pod vlivem provokujících faktorů.
Analýza provokujících faktorů ukázala, že exacerbace se nejčastěji vyskytují na pozadí stresu (78 %); přepracování (56 %); menstruace (50 %), předchozí nachlazení (24 %), zatímco ultrafialové záření, fyzická aktivita a konzumace alkoholu se vyskytují ve 12, 10 a 6 % případů.
U GH dochází k relapsům v 50–75 % případů, což je významně vyšší počet než u exacerbací s extragenitální infekcí. To je vysvětleno zvláštnostmi antigenní struktury viru 2. typu.
Míra recidivy u mnoha pacientů v průběhu let klesá. Dost často však po dlouhé době remise nastává období zvýšených recidiv.
V závislosti na frekvenci exacerbací se rozlišují tři stupně závažnosti GH:
těžký průběh – remise od několika dnů do 6 týdnů;
střední závažnost – remise od 2 do 3 měsíců;
mírná – remise po dobu nejméně 4 měsíců.
Klinický obraz relapsů chronické genitální herpetické infekce je různorodý. V 50-85% případů je doprovázena prodromálním obdobím ve formě pocitu pálení, svědění a bolesti v postižené oblasti. Ve 25% případů je detekován syndrom bolesti – bolest vyzařuje do nohy, třísel, hýždí. V 10 % případů se objeví lymfadenitida, celková nevolnost a zimnice.
V 70% případů jsou mikroskopické vezikulárně-ulcerózní léze vizualizovány během relapsu; během relapsu nejsou zjištěny žádné patologické změny a exacerbace může být obtížné diagnostikovat bez dalších laboratorních výzkumných metod. Relaps je obvykle mírný, trvání vyrážky nepřesahuje 3-5 dní, poté jsou sliznice nebo kůže zcela epitelizovány.
Diseminace HG je pozorována extrémně vzácně, pouze v případech závažné souběžné infekce nebo u pacientů s těžkou dědičnou nebo získanou imunodeficiencí.
Diagnostickým kritériem pro přítomnost HG jsou převážně lokální projevy onemocnění. U atypických forem však nejsou žádné zjevné známky infekce – seskupené vezikuly naplněné serózní tekutinou, přecházející v eroze a vředy, což významně komplikuje diagnostiku. Je třeba zvláště zdůraznit, že často je tento typ průběhu GH charakteristický u významného procenta případů od samého počátku onemocnění, proto může být extrémně obtížné zpětně identifikovat primární epizodu infekce.
V současné době se HSV ve 40–75 % případů vyskytuje atypicky – bez výskytu charakteristických herpetických erupcí, včetně primární epizody onemocnění.
Na základě mnohaletých pozorování a korelace stížností s daty virologického výzkumu jsme vyvinuli klinická kritéria, která nám umožňují ve většině případů potvrdit herpetickou povahu onemocnění u atypických forem infekce. Nejběžnější z nich jsou přetrvávající svědění a pálení vulvy a pochvy; kolpitida, která nereaguje na tradiční antibakteriální terapii; opakující se eroze a leukoplakie děložního čípku; obvyklý potrat; perzistující vegetativní pánevní ganglionitida (viz obr.).
SEMIOTIKA ATYPICKÉ FORMY GENITÁLNÍHO HERPESU
Důležitost těchto kritérií je mimořádně důležitá pro identifikaci skupin infikovaných osob. Pacienty je nutné informovat o často se vyskytujících atypických příznacích onemocnění z důvodu možnosti asymptomatického přenosu infekce. Podle některých výzkumníků má pouze 20 % infikovaných HSV diagnostikovaný symptomatický herpes, 60 % nerozpoznaný symptomatický HSV (atypická forma) a 20 % asymptomatický herpes.
Čtvrtou, poměrně vzácnou variantou infekce je asymptomatický herpes neboli nosičství viru, u kterého nejsou klinické projevy infekce, ale herpes virus je detekován ve vzorcích hlenu z cervikálního kanálu nebo ve stěrech z genitálií.
Znalost těchto variant průběhu infekce je důležitá pro vypracování taktiky zvládání těhotných žen trpících HG.
Existují tři hlavní mechanismy infekce plodu HSV-2:
— viry z pochvy a děložního čípku mohou proniknout do oplodněného vajíčka vzestupným způsobem nebo může být embryo infikováno během implantace infikovanými spermiemi;
— transplacentární přenos virů na plod, pokud jsou přítomny v krvi těhotných žen;
– infekce plodu při průchodu infikovanými porodními cestami.
Mezi následky herpetické infekce patří odumření embrya, vývojové vady (mikrocefalie, chorioretinitida, retinální dysplazie, mikroftalmie, zákal čočky, srdeční vady, hepatosplenomegalie, poškození jednotlivých orgánů a systémů).
Při léčbě pacientů s genitálním herpesem musí lékař stanovit následující cíle:
– úleva od příznaků;
— prevence následků infekce a jejího přenosu na sexuálního partnera a novorozence.
Riziko intrauterinní infekce plodu HSV je určeno kombinací faktorů – typem klinického průběhu HSV (primární epizoda onemocnění nebo relaps), charakteristikou klinického obrazu (typický, atypický nebo asymptomatický průběh infekce), délkou kontaktu plodu s infikovanými porodními cestami matky a stádiem herpetických erupcí.
Když se primární epizoda onemocnění GH shoduje s prvním nebo třetím trimestrem těhotenství, ve 40–50 % případů je pozorováno buď narození mrtvého dítěte, nebo narození dítěte s vrozeným poškozením mozku (mikrocefalie a jiné anomálie). Podle doporučení WHO je proto v případě primární epizody onemocnění, zejména v případě primární infekce v prvním trimestru, vhodné těhotenství ukončit.
U recidivujících oparů je riziko infekce plodu pouze 8-XNUMX %, což se vysvětluje pasivním přenosem mateřských protilátek, nižšími virovými titry a kratší dobou expozice. V těchto případech by těhotenství mělo pokračovat.
Nejvýznamnější z hlediska možné infekce plodu jsou atypické formy chronické genitální herpetické infekce. V 70 % případů se děti s neonatálním herpesem rodí matkám s atypickými nebo asymptomatickými formami HSV, přičemž frekvence asymptomatického nosičství HSV-2 v různých populacích je 0,5–8 %. Úmrtnost novorozenců na neonatální herpes v této skupině je 50-70%; Z přeživších novorozenců zůstává zdravých pouze 15 %.
Ukazuje se tak společenský význam problému genitální herpetické infekce pro naši zemi a její nepříznivý podíl na morbiditě a perinatálních ztrátách.
K navázání normálního kontaktu mezi lékařem a pacientem je nutné:
– neodsuzování ze strany lékaře;
– zapojení pacienta do zvládání jeho nemoci;
— možnost pacienta získat nejlepší léčbu, která je aktuálně dostupná.
Principy moderní terapie
Základní typ terapie zahrnuje především komplex antivirové léčby – dlouhodobou blokádu reprodukce virů moderními chemoterapeutickými léky, na jejichž pozadí by měla být prováděna stimulace nespecifické a specifické rezistence organismu. Je třeba zdůraznit, že léčbu je vždy vhodné volit individuálně a v každém konkrétním případě je volba lékové kombinace dána klinickou formou infekce, fází onemocnění (relaps nebo remise), imunologickým stavem pacienta, předchozí léčbou a její účinností, přítomností doprovodných onemocnění (zvláštní pozornost je třeba věnovat anamnéze alergie).
Ideální antivirotikum by mělo mít selektivní a specifický mechanismus účinku, být netoxické (mutagenní, teratogenní, karcinogenní), nemělo by mít vedlejší účinky a nevyvolávat rezistenci. Lék by se měl vyznačovat dobrou biologickou dostupností, neměl by interagovat s jinými léky a měl by mít vhodný dávkovací režim.
Jako nejbezpečnější varianta chemoterapie se ukázalo vytvoření syntetických analogů některé strukturální složky (nukleosidu) DNA herpes viru, která je selektivně fosforylována nikoli buňkou, ale virově specifickým enzymem thymidinkinázou.
Mezi nejpoužívanější abnormální nukleosidy v celosvětové klinické praxi patří acyklovir (zovirax, virolex), valacyklovir (valtrex), famciklovir (penciklovir), ganciklovir atd. Triapten je analog pyrofosfátu. Mezi léky s odlišným mechanismem účinku (specifické inhibitory) patří bonafhon, alpizarin, flakosid, helipin, florenal.
Nejčastěji se acyklovir (AC) používá k léčbě genitálního herpesu, protože má vysoký stupeň afinity a selektivity k herpetickým virům.
Acyclovir proniká převážně do buněk infikovaných HSV, ale v nezměněné formě je inertní a málo toxický, než se stane aktivním, musí být fosforylován.
Existují dvě metody léčby rekurentní herpetické infekce AC: epizodická léčba každé exacerbace a dlouhodobá supresivní terapie k prevenci relapsů. Volba léčebného režimu je dána klinickou variantou infekce (primární epizoda nebo relaps) a její závažností, dále problémem přenosu infekce, pokud je jeden z partnerů séronegativní, a při plánování těhotenství.
V posledních letech je alpizarin široce používán v Rusku jako chemoterapeutický lék. Srovnávací studie terapeutických a profylaktických účinků alpizarinu a zoviraxu u těžkých případů HS ukázala, že užívání zoviraxu v supresivním terapeutickém režimu 800 mg denně přispělo k přetrvávající remisi u 73 % pacientů, zatímco užívání alpizarinu způsobilo podobný účinek pouze v 19 % případů. Profylaktický účinek zoviraxu je více než 5krát větší než účinek alpizarinu při obnově kvality života pacientů.
Biologická dostupnost perorálně podávaného acykloviru je však pouze 15-21 %, takže během posledních 10 let byly vyvinuty různé estery aminokyselin acykloviru, aby se zlepšila jeho účinnost.
Celkem bylo syntetizováno více než 18 esterů aminokyselin. Valaciklovir (L-valylester) vykazoval biologickou dostupnost 63 %. Na rozdíl od acykloviru se valaciklovir (Valtreke) pod vlivem enzymu valaciklovir hydrolázy dobře vstřebává ve střevě a rychle se metabolizuje v játrech a zcela se mění na acyklovir. Farmakokinetika a toxické vlastnosti valacikloviru jsou totožné s vlastnostmi acykloviru.
V klinické praxi (zejména při léčbě habituálního potratu) je často nutné současně provádět prevenci genitálního herpesu i CMV infekce. Použití Valtrexu v těchto případech výrazně zjednodušuje úkol lékaře, protože nejspecifičtější chemoterapeutický lék na CMV infekci, ganciklovir, má výrazný hepatotoxický účinek a způsobuje hypoplazii kostní dřeně.
Vyšší plazmatické koncentrace acykloviru jako konečného produktu podávání valacikloviru umožňují jeho použití i v případech infekce pacientů rezistentními kmeny herpesviru. Udržování vysokých plazmatických hladin acykloviru během léčby valaciklovirem umožňuje snížit frekvenci podávání léčiva a podporuje jeho lepší absorpci.
Pro epizodickou terapii by měl být Valtrex podáván v dávce 500 mg dvakrát denně po dobu 2 dnů. Aby se zabránilo opakování infekce – 5 mg jednou denně po dobu 100-4 měsíců. Bezpečnost acykloviru a jeho analogů je sledována od roku 6. Podobný program byl přijat pro valaciklovir. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, nevolnost, průjem. Nejsou však vyjádřeny.
Famciclovir (diacetyl-77-deoxyderivát pencikloviru) má také vysokou biologickou dostupnost (6 %). Penciclovir má spektrum aktivity podobné, ale ne totožné s acyklovirem, včetně viru varicella-zoster, HSV-1, HSV-2 a viru hepatitidy B Famciclovir je po absorpci a průchodu játry přeměněn na penciclovir, který je aktivován virovou thymidinkinázou. Famciclovir je dobře snášen, ale v dávce 50 mg krát vyšší než je terapeutická dávka zvyšuje riziko rozvoje adenokarcinomu prsu u myší.
Acyklovir ani jiná antivirotika – famciklovir, valaciklovir – však nezabrání ani přechodu viru do latentního stavu, ani vzniku recidiv po jejich vysazení, ani přenosu infekce a bohužel neovlivňují přirozený průběh této infekce ve smyslu úplného vyléčení. Vědci proto v posledních 20 letech hledali metody přímého ovlivnění imunitního systému pacientů s HG, aby stimulovali jeho specifické i nespecifické faktory, a tím pomohli zablokovat reprodukci viru. Jedním ze slibných přístupů k prevenci a léčbě herpetických virových onemocnění je použití lidských imunoglobulinových přípravků a vakcinační terapie.